ISTOPEN 1 g-5 ml, poudre et solvant pour solution injectable (IV), boîte de 1 flacon ampoule de solvant de 5 ml

ISTOPEN 1 g/5 ml, poudre et solvant pour solution injectable (IV) est indiqué chez l'adulte et chez l'enfant:

·         en traitement curatif

o    des infections dues à des staphylocoques sensibles (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques):

§  infections respiratoires,

§  infections ORL,

§  infections rénales,

§  infections uro-génitales,

§  infections neuro-méningées,

§  infections ostéo-articulaires,

§  endocardites,

o    des infections cutanées dues aux staphylocoques et/ou aux streptocoques sensibles (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

·         en traitement préventif

o    en prophylaxie des infections post-opératoires en neurochirurgie: mise en place d'une dérivation interne du LCR.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

·         Hypersensibilité à l'oxacilline, aux autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (pénicillines et céphalosporines) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ;

·         Administration par voie sous-conjonctivale.

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement et la mise en place d'un traitement adapté.

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été exceptionnellement observées chez des malades traités par les bêta-lactamines. Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable. Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10% des cas. Ceci conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est un allergique connu aux céphalosporines.

Des cas de diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés avec l'utilisation de presque tous les antibiotiques, y compris ISTOPEN, des cas dont la gravité peut varier d'une diarrhée légère à une colite fatale. La possibilité d'une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée après l'utilisation d'antibiotiques. Un examen attentif des antécédents médicaux est nécessaire puisqu'un épisode de DACD peut survenir sur une période de deux mois après l'administration d'antibiotiques. Si un cas de DACD est suspecté ou confirmé, la suspension de l'utilisation en cours de l'antibiotique non actif contre C. difficile pourrait s'avérer nécessaire.

Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation (voir la rubrique Effets indésirables).

L'utilisation d'oxacilline par voie IV à des posologies inférieures à celles recommandées peut aboutir à la prolifération de germes résistants. L'administration par voie IM est inadéquate et contraire au bon usage des antibiotiques.

En cas d'insuffisance rénale, aucune adaptation posologique n'est requise (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Cependant, une attention particulière doit être portée chez le patient insuffisant rénal sévère, en cas d'association à d'autres médicaments susceptibles de bloquer les transporteurs des bêta-lactamines (autre bêta-lactamine…) et de favoriser ainsi leur accumulation.

En cas d'association d'une insuffisance hépatique à une insuffisance rénale, il conviendra de faire un contrôle des taux sanguins d'oxacillinémie (voir la rubrique Posologie et mode d'administration).

L'administration de fortes doses d'oxacilline chez l'insuffisant rénal ou chez les patients présentant des facteurs prédisposants tels que des antécédents de convulsions, épilepsie traitée ou atteintes méningées peut exceptionnellement entraîner des troubles neurologiques (voir la rubrique Effets indésirables).

L'administration de bêta-lactamines (y compris l'oxacilline) peut provoquer une encéphalopathie (avec par exemple confusion, troubles de la conscience, épilepsie, mouvements anormaux), en particulier chez l'insuffisant rénal ou en cas de surdosage (voir rubrique Surdosage).

L'administration sera prudente chez le nouveau-né en raison du risque d'hyperbilirubinémie par compétition de fixation sur les protéines sériques (ictère nucléaire).

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en association avec le méthotrexate (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisant rénal ou patient âgé (plus de 65 ans) : surveiller la numération formule sanguine et la fonction hépatique au moins une fois par semaine.

Affections du système immunitaire

Prurit, urticaire, bronchospasme, oedème de Quincke, exceptionnellement choc anaphylactique, éosinophilie (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption maculo-papuleuse, exceptionnellement éruption bulleuse, éruption pustuleuse.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, diarrhée, stomatite, langue noire, colite pseudomembraneuse (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections hépato-biliaires

Elévation des transaminases (ASAT, ALAT) pouvant être associée à de la fièvre, des nausées, des vomissements. Elévation transitoire et asymptomatique des phosphatases alcalines.

Affections du système nerveux

Les réactions de neurotoxicité sont identiques à celles observées avec les pénicillines M (encéphalopathie, troubles de la conscience, confusion, mouvements anormaux, myoclonies, crises épileptiformes localisées ou généralisées). Elles peuvent apparaître en particulier en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections du rein et des voies urinaires.

Néphropathies interstitielles aiguës immunoallergiques et tubulopathies.

Des lésions des tubules rénaux et des néphropathies interstitielles ont été associées à l'administration d'oxacilline. Les manifestations de cette réaction peuvent inclure rash, fièvre, éosinophilie, hématurie, protéinurie, insuffisance rénale. La néphropathie ne semble pas être dose dépendante et est généralement réversible.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie, anémie hémolytique, agranulocytose, neutropénie, leucopénie, et dépression de la moelle osseuse.

Troubles généraux

Fièvre

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONTACTER LE MEDECIN en cas de diarrhée sévère ou persistante ou de présence de sang ou de mucus dans les selles. Ne pas prendre de médicaments destinés à bloquer ou ralentir le transit intestinal.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de manifestation allergique (éruptions cutanées, démangeaisons,...) apparaissant en cours de traitement.

Grossesse

La sécurité d'emploi de l'oxacilline durant la grossesse n'a pas été établie. Néanmoins, son utilisation est possible si elle est clairement justifiée.

Allaitement

L'oxacilline passe dans le lait humain. En conséquence, des précautions doivent être prises lorsque l'oxacilline est administrée à des femmes qui allaitent.

Associations déconseillées:

·         Méthotrexate

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les aminoglycosides et les pénicillines sont physiquement et /ou chimiquement incompatibles, et peuvent s'inactiver mutuellement in vitro. Durant un traitement concomitant par une pénicilline résistante aux bêtalactamases et un d'aminoglycoside, ces produits doivent être administrés séparément et leur mélange dans un même flacon évité, les pénicillines pouvant inactiver les aminoglycosides et donner des concentrations sériques d'aminoglycoside faussement diminuées (voir la rubrique Incompatibilités).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Posologie

Adulte

Chez le sujet à fonction rénale normale

Traitement curatif : 8 à 12 g/jour, répartis en 4 à 6 administrations journalières.

Prévention des infections post-opératoires en chirurgie : l'antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.

2 g IV à l'induction anesthésique, puis ré-injection de 1g IV toutes les 2 heures en cas d'intervention prolongée.

La durée du traitement doit couvrir toute la durée de l'intervention jusqu'à la fermeture cutanée.

Insuffisant rénal

Aucune adaptation posologique n'est requise. Cependant, en cas d'insuffisance rénale sévère, une attention particulière devra être portée (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Chez l'insuffisant hépatique

En cas d'association d'une insuffisance hépatique à une insuffisance rénale, une attention particulière devra être portée (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Enfant

Chez le sujet à fonction rénale normale

Traitement curatif : 100 à 200 mg/kg/jour, répartis en 4 à 6 administrations journalières, sans dépasser 12 g/jour.

La posologie chez l'enfant en insuffisance rénale et/ou hépatique n'a pas été étudiée.

Mode d'administration

VOIE INTRAVEINEUSE

L'oxacilline doit être administrée en perfusion intraveineuse lente (voir les rubriques Incompatibilités, Durée de conservation, Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Avant reconstitution : 3 ans.

Après ouverture et reconstitution : le produit doit être dilué immédiatement.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique de différentes solutions reconstituées et diluées dans différents solvants a été étudiée:

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%, a été démontrée pendant 8 heures entre 18 et 25°C.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et diluée dans une solution de glucose à 5%, a été démontrée pendant 8 heures entre 18 et 25°C pour la solution (A) et la solution (B).

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et diluée dans une solution de glucose à 5%, a été démontrée pendant 6 heures entre 18 et 25°C pour la solution (C).

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur..

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Des manifestations de surdosage, neuropsychiques, rénales et digestives ont été rapportées avec les pénicillines M. L'administration de bêta-lactamines (y compris l'oxacilline) peut provoquer une encéphalopathie (avec par exemple confusion, troubles de la conscience, épilepsie, mouvements anormaux), en particulier chez l'insuffisant rénal ou en cas de surdosage (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'oxacilline n'est pas hémodialysable.

Classe pharmacothérapeutique : PENICILLINES RESISTANTES AUX BETALACTAMASES, code ATC : J01CF02.

L'oxacilline est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des pénicillines du groupe M.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est ³ 50 % en France.

(1) La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 20 à 30 % chez Staphylococcus aureus et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Distribution

Par voie IV lente, une dose de 500 mg permet l'obtention d'un taux sérique maximal de 43 µg/ml après 5 minutes. La liaison aux protéines est d'environ 90 % à 95%. La demi-vie est de l'ordre de 30 à 60 minutes. L'oxacilline diffuse rapidement dans la plupart des tissus de l'organisme et notamment le liquide amniotique et le sang foetal.

Aux posologies habituelles, les concentrations d'oxacilline ne sont pas mesurables dans le LCR et le liquide d'ascite.

Biotransformation

L'oxacilline est métabolisée à 45 % environ probablement dans le foie.

Élimination

L'oxacilline s'élimine surtout par la voie urinaire. L'oxacilline est également éliminée par voie biliaire.

Aucune étude n'a été réalisée concernant l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, la survenue d'effets indésirables (par ex. encéphalopathie) pouvant avoir une incidence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Surdosage).

Sans objet.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les aminoglycosides et les pénicillines sont physiquement et /ou chimiquement incompatibles, et peuvent s'inactiver mutuellement in vitro. Durant un traitement concomitant par une pénicilline résistante aux bêtalactamases et un d'aminoglycoside ces produits doivent être administrés séparément et leur mélange évité, les pénicillines pouvant inactiver les aminoglycosides et donner des concentrations sériques d'aminoglycoside faussement diminuées.

Pour reconstituer la solution injectable (IV), dissoudre le contenu du flacon à l'aide de l'ampoule de 5 ml de solvant (eau pour préparation injectable). Agiter jusqu'à obtention d'une solution limpide.

L'oxacilline est compatible avec les solutions utilisées habituellement en perfusion: salée isotonique, glucosée isotonique, et eau pour préparations injectables.

Liste I

Poudre et solvant pour solution injectable (IV)

Poudre en flacon (verre) + 5 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 1 ou 25 flacon(s).

Oxacilline (Sous forme d'oxacilline sodique) ...............................................................................  1g

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Ampoule de solvant : eau pour préparations injectables.